L’Urologia è tra le scienze medico-chirurgiche che crescono maggiormente ogni anno. Sintetizziamo qui tutte le nuove molecole che potrebbero far parte del futuro prossimo dell’ Urologia.
Antagonisti GnRH
Il trattamento dell’IPB con ormoni, come gli agonisti o antagonisti dell’LHRH, ha sempre presentato il problema degli effetti collaterali, spesso inaccettabili per il paziente, quali calo della libido, vampate di calore, disfunzione erettile, oltre ad una sensibile riduzione della densità minerale ossea. L’impiego dei farmaci antagonisti dell’LHRH, impiegati con schemi a basso dosaggio, nella terapia della IBP è stato già da alcuni anni sostenuto.
Delle varie molecole disponibili quella che è stata maggiormente valutata negli studi clinici è il cetrorelix per il quale sono stati accumulati negli anni dati piuttosto consistenti, in termini di efficacia e sicurezza.
I dati disponibili sembrano sostenere un effetto consistente sulla sintomatologia e sul volume prostatico, anche duraturo nel tempo.
NX-1207
NX-1207 rappresenta la prima molecola di una nuova categoria di farmaci molto promettente per il trattamento dell’IBP, attualmente in fase di sperimentazione clinica. La molecola rappresenta una nuova proteina terapeutica di composizione sintetica caratterizzata da spiccate proprietà pro-apoptotiche.
Il farmaco viene somministrato sotto guida ecografica transrettale mediante un’iniezione direttamente all’interno della zona transizionale della prostata.
L’iniezione intraprostatica di NX-1207 viene agevolmente condotta in regime ambulatoriale, senza necessità di anestesia e apposizione di catetere vescicale dopo l’intervento. Produce una riduzione significativa del volume prostatico, in presenza di minimi effetti collaterali riconducibili alla procedura di somministrazione transrettale.
PRX302
La PRX302 rappresenta una forma geneticamente modificata di proaerolisina. La molecola resta inattiva in assenza di PSA enzimaticamente attivo ma viene attivato una volta che entra in contatto con il PSA circolante grazie all’inibizione degli inibitori della proteasi serica. Dopo l’attivazione va incontro ad una oligomerizzazione spontanea e forma pori all’interno della membrana cellulare che inducono morte cellulare. Anche questo farmaco viene somministrato per via transrettale, sotto guida ecografica.
L’iniezione intraprostatica di PRX302 viene agevolmente condotta in regime ambulatoriale, senza necessità di anestesia e apposizione di catetere vescicale dopo l’intervento. Il 64/67% dei pazienti ha presentato una buona risposta terapeutica come testimoniato dalla riduzione del punteggio AUA-SI e dal miglioramento del flusso urinario. Ottimale è risultato il profilo di sicurezza.
Tossina botulinica
La tossina botulinica è stata recentemente studiata quale possibile terapia mini-invasiva, alternativa alla terapia medica, per il trattamento dei LUTS associati ad IBP, in pazienti che non rispondono alle terapie mediche convenzionali o rifiutano l’intervento chirurgico.
Recentemente sono stati pubblicati i dati di un ampio studio europeo sull’impiego della tossina botulinica in pazienti affetti da IBP. È stata dimostrato un minimo vantaggio solo per la dose da 200 U di tossina botulinica nei pazienti che erano stati trattati in precedenza con alfa-litico. Esiste una netta limitazione della efficacia del trattamento, per cui si dovrebbero attendere nuovi studi per ottenere una maggiore concretezza scientifica.
Inibitori della PDE5
L’indicazione all’impiego degli inibitori della PDE5, in particolare del tadalafil 5 mg, nella terapia dei LUTS associati a IBP, rappresenta una realtà clinica attuale. Cio’ che risulta piu’ interessante è che continuano ad arrivare in letteratura evidenze scientifiche che supportano questo tipo di approccio terapeutico. Questi farmaci sono in grado di migliorare in maniera significativa la sintomatologia del paziente, a prescindere dalla concomitante presenza di disfunzione erettile. In particolare, l’analisi approfondita dei dati dimostra che il paziente ideale affetto da LUTS/IBP per essere sottoposto a terapia con PDE5-Is è il paziente giovane, con basso BMI e sintomatologia moderata-severa.
DISFUNZIONE ERETTILE
Avanafil
Questa molecola è un inibitore PDE5 altamente specifico, è già stata approvata dalla FDA per il trattamento della DE. L’Avanafil viene somministrato per os.
Questo farmaco è in grado di avere un effetto dopo appena 15 minuti dall’assunzione, andando quindi a ridurre il periodo “finestra” che precede il rapporto sessuale, e che il paziente, spesso, si trova a dover gestire con gli altri PDE5i. Altro dato degno di nota è il valore del SEP3 (ovvero un rapporto completo portato a termine con successo) che mostra un 65% di risultati positivi. Infine, non può essere trascurato il profilo di sicurezza più che ottimale del farmaco, che lo rende scevro da effetti collaterali frequenti o molto gravi.
Udenafil
L’udenafil è un nuovo inibitore PDE5 altamente selettivo, che è stato recentemente sviluppato dall’azienda sud-coreana Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd per il trattamento della DE. L’udenafil viene somministrato per os, e date le sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche può essere utilizzato sia nel trattamento on demand sia in quello che prevede una mono-somministrazione quotidiana. L’azione del farmaco ha inizio dopo 15 minuti dalla assunzione e per tale motivo è il più “veloce” tra gli inibitori PDE5 oggi in commercio, ed inoltre mantiene comunque una emivita in grado di essere utile anche per una somministrazione continua. Purtroppo in Europa, e negli Stati Uniti, non è stato ancora approvato.
EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina
La dapoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) entro lo spazio sinaptico cerebrale, che ha dimostrato attività nel ritardare l’orgasmo nel paziente affetto da eiaculazione precoce (EP). È l’unico farmaco finora ufficialmente approvato dall’EMEA per il trattamento di questo disturbo. Rispetto agli altri SSRI, ha una durata d’azione più breve, un’eliminazione più veloce e pertanto gli effetti collaterali sono più scarsi. Può essere assunta in età compresa tra i 18 e i 64 anni e non sono state finora segnalate interferenze con gli inibitori PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil). È stata messa in commercio dal luglio 2009.
Nell’ultimo anno, la Menarini ha riproposto questa molecola che, dato l’interessante profilo di sicurezza ed efficacia, di certo riuscirà ad avere un buon riscontro sul mercato.
Lidocaina+prilocaina
La combinazione eutettica di Lidocaina e Prilocaina (TEMPE [ anche conosciuta come PSD502 ], Plethora Solutions Plc, Londra) è una formulazione spray specificamente ideata per la terapia dell’ Eiaculazione precoce (EP).
Tale preparato appartiene ai presidi medici ad uso topico utilizzati nella terapia dell’EP ed ha lo stesso meccanismo di azione del già conosciuto EMLA.
Rispetto alle terapie sistemiche per la EP, gli approcci topici offrono il vantaggio di essere applicati solo sulle parti interessate riducendo al minimo i possibili effetti sistemici. Tuttavia l’utilizzo di tali farmaci può essere difficoltoso, poiché interferiscono con la spontaneità, e possono causare diminuzione della sensibilità. Possono richiedere un periodo di tempo più o meno lungo tra l’applicazione e l’effetto o rendere obbligatorio l’utilizzo del condom per evitare il contatto con i genitali della partner.
Tramadolo
Il Tramadolo è un potente analgesico oppioide sintetico con attività a livello del SNC che è anche in grado di ritardare l’eiaculazione. Il Tramadolo è somministrato per via orale, viene rapidamente assorbito e raggiunge un picco di concentrazione entro 1.6-1.9 ore. Questo farmaco rappresenta un trattamento efficace in pazienti con EP con pochi effetti collaterali a breve termine. Tuttavia va notato che non vi sono dati riguardanti gli effetti dell’utilizzo a lungo termine. Restano inoltre alcune preoccupazioni riguardo le potenzialità di abuso o di dipendenza inerenti questo farmaco.
INDURATIO PENIS PLASTICA
Collagenasi
La collagenasi, un enzima del batterio Clostridium histolyticum (Cch) è già attualmente approvata sia dalla FDA che dall’EMA per l’utilizzo in pazienti con malattia di Dupuytren. Tali pazienti vengono trattati con iniezioni di Cch a livello della lesione fibrotica dell ’aponeurosi del palmo della mano che riveste i tendini flessori delle dita. L’utilizzo di questo enzima nella malattia di La peyronie ( PD) non nasce da una ipotesi recente, ma è di recente applicazione. Secondo alcune ipotesi la PD potrebbe avere la stessa eziologia del morbo di Dupuytren, da cui il realativo utilizzo di questa molecola. Questo enzima è somministrato attraverso delle iniezioni intra-lesionali per un massimo di 4 cicli con un trattamento ogni 6 settimane.
VESCICA IPERATTIVA
β3-agonisti
La presenza di recettori adrenergici di tipo β all’interno del muscolo detrusore è stata evidenziata già da molti anni, Fra tutti i recettori quelli maggiormente coinvolti risultano essere i recettori di sottotipo β3, per cui negli ultimi anni sono state sviluppate numerose ricerche sull’efficacia clinica di alcuni farmaci β 3-agonisti nel trattamento della vescica iperattiva.
L’impiego dei farmaci agonisti del recettore β3 nel trattamento della vescica iperattiva sembra essere una opzione terapeutica molto promettente come alternativa ai farmaci antimuscarinici, considerati i risultati di diversi studi di sul mirabegron. Ulteriori recenti dimostrazioni scientifiche si sono aggiunte anche sull’efficacia e la sicurezza del solabegron. In virtù delle peculiari proprietà farmacocinetiche del mirabegron e della potenziale tossicità cardiovascolare, si considera necessario accumulare ulteriori dati di sicurezza, in particolare nelle categorie di pazienti più anziani (>65 anni).
Antimuscarinici
L’impiego dei farmaci ad azione antimuscarinica nel trattamento della vescica iperattiva rappresenta una realtà clinica terapeutica ormai già consolidata, con diversi farmaci (tolterodina, solifenacina, fesoterodina) già commercializzati e per i quali è stata dimostrata ampiamente sia l’efficacia che la sicurezza clinica.
Una delle più recenti pubblicazioni disponibili riguarda la fesoterodina, di cui è stata dimostrata la sicurezza e l’efficacia anche in sottogruppi di pazienti anziani,il che lo rende un farmaco estremamente utile e flessibile per ogni contesto clinico .
Un recente studio ha valutato l’efficacia di una terapia di combinazione tamsulosina associata a solifenacina. I risultati dello studio hanno confermato che la combinazione di tamsulosina e solifenacina non ha alcun effetto negativo sulla funzione vescicale in fase di svuotamento nei pazienti con ostruzione.
Miorilassanti periferici (tossina botulinica)
Nel gennaio 2013 l’FDA ha approvato l’impiego della tossina botulinica (onabotA) 100 U per il trattamento dell’incontinenza urinaria in pazienti con iperattività vescicale idiopatica e neurogenica. L’impiego della tossina botulinica trova particolare indicazione quando le terapie standard (terapie comportamentali, esercizi del piano perineale, farmacoterapia con antimuscarinici e anticolinergici) per il trattamento dell’incontinenza urinaria associata a iperattività vescicale non risultano efficaci. Sembra che l’azione primaria consiste nella riduzione del rilascio di acetilcolina da parte delle terminazioni nervose parasimpatiche a livello detrusoriale, determinando un rilasciamento muscolare.
Il più frequente effetto collaterale è rappresentato dall’infezione delle vie urinarie. In prospettiva sembra valida anche l’ipotesi clinica di impiego della tossina botulinica nelle sindromi da dolore vescicale cronico e cistite interstiziale.
CANCRO DELLA PROSTATA
Alpharadin
L’Alpharadin è l’isotopo del Radium-223 (223Ra; Alpharadina). Il 15 Maggio 2013 l’alpharadin ha ottenuto l’autorizzazione da parte della FDA alla commercializzazione per il trattamento del cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche. È somministrato per via parenterale in monosomministrazione mensile per un periodo di 4/6 mesi.
Il 223Ra rappresenta un’opzione unica di trattamento nella sottopopolazione di pazienti CRPC con metastasi ossee. Questa proprietà consente di somministrare dosi consecutive in modo sicuro. Il 223Ra è al momento l’unico radiofarmaco ad avere un profilo di tossicità significativamente migliore in termini di mielosoppressione ed effetti collaterali gastrointestinali rispetto ad altri farmaci di classe.
SIPULEUCEL T
Il Sipuleucel-T è un vero e proprio vaccino contro il tumore della prostata approvato dalla FDA per il trattamento di uomini con CRPC metastatico (mCRPC) sintomatico o asintomatico. Sipuleucel-T stimola una risposta immunitaria contro la fosfatasi acida prostatica, un antigene espresso dalla maggior parte dei tumori della prostata. Il Sipuleucel-T è al momento la singola terapia antitumorale più costosa presente sul mercato (circa 94.000 dollari).
Sipuleucel-T apre una nuova era per il trattamento del cancro alla prostata. Tale farmaco ha prolungato la sopravvivenza dei pazienti con mCRPC asintomatico, tuttavia gli alti costi rappresentano un rilevante problema ai fini di una diffusione su larga scala.
Degarelix
Degarelix è un antagonista LHRH di terza generazione modificato sinteticamente al fine di ridurre l’attività che tali farmaci hanno sul rilascio di istamina. Al momento Degarelix è l’antagista LHRH che provoca il minor rilascio di istamina tra i farmaci della stessa classe. Inoltre, Degarelix ha un ottimo profilo di tollerabilità nei confronti dei più comuni effetti collaterali di classe ed anche rispetto agli agonisti LHRH.
Rispetto agli agonisti di LHRH, il trattamento con degarelix comporta un miglioramento del controllo del testosterone e del PSA, risultando in un prolungato ritardo della progressione del carcinoma della prostata.
Abiraterone
Abiraterone acetato è un inibitore selettivo della biosintesi degli androgeni che blocca irreversibilmente il citocromo CYP17, azzerando i livelli di androgeni circolanti, con attività antitumorale in pazienti naïve alla chemioterapia e pazienti trattati con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.
L’ Abiraterone ha mostrato una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza globale ed ha notevolmente ritardato il declino clinico-fisico del paziente e l’inizio della chemioterapia nei soggetti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. In particolare Abiraterone è indicato nel trattamento di seconda linea del cancro della prostata resistente alla castrazione nei pazienti già precedentemente trattati con docetaxel, tuttavia non esistono al momento studi con un follow-up più lungo di 20 mesi. Viene commercializzato in Italia dal 5 Aprile 2013.
Enzalutamide
L’Enzalutamide, precedentemente conosciuta come MDV3100 è un antiandrogeno di seconda generazione con un a fortissima affinità al recettore per gli androgeni senza avere, come gli altri farmaci di classe, attività agonista a questo livello.
Enzalutamide è il farmaco di seconda linea con il miglior profilo di tollerabilità, i costi sono nella media tra i farmaci in grado di raggiungere simili risultati anche se non paragonabili al ciclo di terapia con il docetaxel. Oggetto di studio sono al momento soprattutto le possibili associazioni con farmaci che prevedono la medesima indicazione, prima di tutto l’abiraterone, i primi risultati sono promettenti.
